PED/5 - Neutropenie v dětském věku

B1. Vymezení věcného rámce standardu

 NahoruPoužité pojmy a zkratky:

AIN – autoimunní neutropenie

AML – akutní myeloidní leukémie

ANC – absolutní počet neutrofilů

CMV – cytomegalovirus

CVID – běžná variabilní imunodeficience

EBV – virus Epsteina-Barrové

ELA2 – human leukocyte elastase

GAT – granulocyte agglutination test

GCSF – faktor stimulující kolonie granulocytů

HHV6 – lidský herpes virus 6

HIV – virus lidské imunodeficience

KO – krevní obraz

MDS – myelodysplastický syndrom

RSV – respirační syncytiální virus

SBDS gen – Schwachman-Bodian-Diamond syndrom gen

SCN – těžká vrozená neutropenie

 NahoruDefinice onemocnění:

Leukopenie je snížení počtu leukocytů pod normu, tj. pod 4,0x10⁹/l. Leukocyty mohou být snížené proporcionálně nebo nalézáme pouze významné snížení neutrofilů a relativní lymfocytózu a monocytózu. Při poklesu absolutního počtu neutrofilů pod normu hovoříme o neutropenii. Neutropenie se může vyskytovat i při normálním celkovém počtu leukocytů. Neutropenie je u dětí starších než 1 rok definována jako pokles absolutního počtu neutrofilů v krvi pod 1,5x10⁹/l, v kojeneckém období pod 1,0x10⁹/l. Podle počtu ANC rozlišujeme neutropenii mírnou (ANC pod 1,5x10⁹/l,), střední (ANC méně než 1,0x10⁹/l) a těžkou (ANC pod 0,5x10⁹/l). Stav, kdy ANC klesá pod 0,2x10⁹/l je označován agranulocytóza.

 NahoruKlasifikace onemocnění:

Přehled nejčastějších onemocnění spojených s neutropenií v dětském věku:

1. získané neutropenie

2. vrozené neutropenie

 NahoruZískané neutropenie

Neutropenie při infekci

Nejčastější příčinou neutropenie u dětí jsou virové infekce. Pokles počtu neutrofilů se objevuje v průběhu prvních 48 hodin onemocnění. Neutropenie je mírná až střední, upravuje se během 3–8 dnů, výjimečně přetrvává několik týdnů. Provází nejčastěji infekce vyvolané EBV, CMV, virem influenzy A + B, RSV, virem hepatitidy A a B a také dětská exantémová onemocnění – spalničky, zarděnky, plané neštovice, infekci parvovirem B19 a HHV6. Leukopenie a neutropenie je známá také v souvislosti s HIV infekcí. Bakteriální infekce jsou obvykle spojeny s leukocytózou, výjimkou jsou některé méně časté infekce. Neutropenie se může objevit při těchto bakteriálních infekcích: tyfus, paratyfus, brucelóza, tuberkulóza, tularémie, některé ricketsiózy, ehrlichióza.

Průběh parainfekční neutropenie je většinou benigní a nevyžaduje žádnou léčbu. Výjimkou je neutropenie manifestující se při sepsi a jiných těžkých infekcích. Pokles ANC je způsoben masivní destrukcí neutrofilů a vyčerpáním zásobních rezerv granulocytů a je považován za prognosticky negativní faktor.

Poléková neutropenie

Léků způsobujících pokles počtu leukocytů je popsána celá řada. K nejčastějším vyvolavatelům neutropenie patří nesteroidní antirevmatika (ibuprofen, indometacin), sulfasalazin, antikonvulziva (fenytoin, kyselina valproová, karbamazepin, benzodiazepiny), antibiotika (semisyntetické peniciliny, sulfonamidy, vankomycin, klindamycin, chloramfenikol), antithyreoideální léky, chlorpromazin, ranitidin. Neutropenie je vyvolána idiosynkratickou reakcí na podávané léčivo, jejímž důsledkem je přímý supresivní efekt na tvorbu neutrofilů v kostní dřeni nebo destrukce zralých buněk kostní dřeně imunitními mechanismy. Druhou možností je tvorba cirkulujících protilátek nebo imunokomplexů, které vedou ke zničení zralých neutrofilů v periferii. Pokles ANC se objevuje zpravidla 7–14 dnů po zahájení podávání léku (první podávání) nebo okamžitě po jeho opakovaném podání, může být provázen teplotou a třesavkou. Léčebným opatřením je ukončení podávání preparátu, který neutropenii vyvolal, případně i všech léků, které nejsou bezpodmínečně nutné. KO se normalizuje většinou během několika dnů, ve výjimečných případech (chronická idiosynkratická reakce) může přetrvávat i několik měsíců až let. Průběh neutropenie je ve většině případů bez komplikací a bez nutnosti léčby. Pokud se vyskytnou závažné infekce, lze zvážit terapii růstovými faktory – GCSF.

Autoimunní neutropenie (AIN)

Autoimunní neutropenie se může vyskytovat izolovaně, může být sekundárním projevem jiných autoimunních onemocnění, popsána je také u některých imunodeficitních stavů a maligních onemocnění. Samostatnou jednotku tvoří autoimunní neutropenie dětského věku.

Onemocnění je způsobené autoprotilátkami proti specifickým antigenům neutrofilů (nejčastěji NA1), které je možné detekovat nepřímou imunofluorescencí (GIFT) a aglutinačním testem (GAT). Pro záchyt protilátek je vhodné vyšetření několikrát opakovat. Pozitivita protilátek proti neutrofilům potvrdí diagnózu, jejich negativita ale autoimunní neutropenii nevylučuje. Neutropenie může být mírná i těžká s poklesem ANC pod 0,2x10⁹/l, v KO kromě neutropenie často nacházíme monocytózu. Punkce kostní dřeně většinou není nutná, provádí se pouze v případě dalších změn v KO nebo při pochybnostech o diagnóze (závažný průběh nemoci, netypický věk pacienta). Při vyšetření aspirátu kostní dřeně nacházíme normální buněčnost nebo zmnožení myeloidní řady, v diferenciálu je snížené zastoupení neutrofilních segmentů a tyčí. K vyloučení imunodeficence je vhodné vyšetření hladiny imunoglobulinů a vyšetření subpopulací lymfocytů.

Autoimunní neutropenie dětského věku je nejčastěji se vyskytující chronická neutropenie s incidencí přibližně 1 případ/100 000 dětí a rok. Typicky je diagnostikována v kojeneckém a batolecím období. Nejčastěji je neutropenie zachycena ve věku 8–12 měsíců. Pacienti s AIN mohou trpět častějšími bakteriálními infekcemi (otitidy, respirační infekce, kožní infekce, gingivitidy), které dobře odpovídají na antibiotickou léčbu, závažné infekce (pneumonie, sepse, meningitida) jsou popisovány jen ojediněle.

Sekundární neutropenie se může vyskytovat u pacientů se systémovým autoimunním onemocněním (lupus erytematodes, Feltyho syndrom, sklerodermie, Sjogrenův syndrom), může provázet jiné autoimunní cytopénie (autoimunní hemolytická anémie, imunní trombocytopénie – pak je označují Evansův syndrom). Neutropenie je známá u pacientů s hyper IgM syndromem, s IgA deficiencí, s běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID) a s autoimunním lymfoproliferativním syndromem. Přítomnost autoimunní neutropenie je popsána také u pacientů s leukémií, lymfomem, Hodgkinovou nemocí a Wilmsovým tumorem.

Pokud děti s AIN významněji nestonají, léčba není nutná. Je třeba dbát na pečlivou péči o sliznice dutiny ústní. Bakteriální infekce je nutné léčit širokospektrými antibiotiky. Při opakovaných infekcích může být přínosem dlouhodobá antiinfekční profylaxe (trimethoprim-sulfamethoxazol – preparáty Sumetrolim, Biseptol). Podání GCSF v dávce 1–2 μg/kg vede k vzestupu ANC, použití je indikováno při závažných či velmi často recidivujících infekcích.

Léčba AIN kortikoidy nebo intravenozními imunoglobuliny může vést k normalizaci krevního obrazu. Efekt této terapie je ale nejistý a často pouze krátkodobý, a proto není běžně používána.

Prognóza pacientů s AIN je příznivá. Incidence závažných infekcí není vysoká, v naprosté většině případů dochází ke spontánní normalizaci KO během 12–24 měsíců (podle publikovaných studií 6–54 měsíců, medián 20 měsíců).

Alloimunní neutropenie novorozence

Onemocnění je způsobeno mateřskými IgG protilátkami proti antigenům neutrofilů plodu. Matka se senzibilizuje v průběhu gravidity a protilátky jsou přeneseny transplacentárně (podobně jako jako u Rh nebo AB0 inkompatibility). Druhou možností vzniku novorozenecké neutropenie je transplacentární přenos protilátek od matky trpící AIN. Neutropenie je zjištěna krátce po porodu a přetrvává několik týdnů až měsíců. V séru matky i dítěte je možné prokázat protilátky proti granulocytům. U novorozenců s neutropenií se setkáváme s omfalitidou, pneumoniemi, sepsí i meningitidou, někteří jsou asymptomatičtí. Lékem volby je parenterální aplikace širokospektrých antibiotik, v závažných stavech GCSF v dávce 5–10 μg/kg.

Neutropenie při poruchách výživy a poruchách metabolismu

Neutropenie může být jedním z příznaků v dětském věku vzácných stavů – nedostatku vitaminu B12, nedostatku kyseliny listové nebo nedostatku mědi. Může provázet také dlouhodobou parenterální výživu a mentální anorexii. U těchto onemocnění nenacházíme v KO izolovanou neutropenii, ale i další změny (makrocytární anémie, trombocytopénie). Rovněž u některých metabolických chorob, například tyrosinemie, metylmalonové acidemie, hyperglycinemie, glykogenozy typu Ib, může být jedním z příznaků neutropenie.

Neutropenie při hypersplenismu

Splenomegalie vzniklá v důsledku portální hypertenze, onemocnění jater, chronické hemolytické anémie nebo některých metabolických chorob (m. Gaucher) vede k sekvestraci krevních elementů, která se projevuje anémií, trombocytopénií a mírnou neutropenií. V některých případech je nutné provést splenektomii, většinou však nejsou změny krevního obrazu indikací k léčbě.

Neutropenie při infiltraci kostní dřeně

Maligní onemocnění infiltrující kostní dřeň – leukémie, lymfomy a některé solidní tumory (neuroblastom, rhabdomyosarkom) se mohou manifestovat změnami v krevním obraze. Často jsou postiženy všechny krevní řady, v KO nalézáme neutropenii, anémii a trombocytopénii. V případě vícečetných změn v KO je nutná aspirace kostní dřeně, která většinou vede k rychlému a jednoznačnému stanovení diagnózy.

 NahoruVrozené neutropénie

Vrozené neutropenie jsou vzácná onemocnění projevující se těžkými i životohrožujícími infekcemi již v kojeneckém věku. Jedná se o závažná onemocnění, která vyžadují pravidelné sledování specialistou – dětským hematologem. K nejvýznamnějším patří níže uvedené.

Těžká vrozená neutropenie (severe congenital neutropenia = SCN) byla poprvé popsána v roce 1956 Kostmannem (dříve označována jako Kostmannova agranulocytóza). V současnosti je popsáno již více příbuzných onemocnění označovaných společně jako SCN. Incidence nemoci je přibližně 2 případy na 1 milion obyvatel. Příčinou onemocnění je v 60–80 % případů mutace genu pro elastázu neutrofilů (ELA2). Pro SCN je typická chronická těžká neutropenie s ANC pod 0,2x10⁹/l, kterou je možné zachytit již v prvních dnech života. V diferenciálu je monocytóza a eosinofilie. V kostní dřeni nalézáme typický blok ve vyzrávání na úrovni myelocytů a promyelocytů a chybění zralých forem neutrofilů. Onemocnění se od útlého věku projevuje závažnými infekcemi (omfalitis, stomatitis, otitis, pneumonie, kožní infekce) s tendencí k diseminaci (sepse, meningitis, peritonitis). K typickým patogenům patří Stafylococcus aureus, E. coli, Pseudomonas species, vyšší je incidence mykotických infekcí.

Standardní léčbou kromě antibiotik je podávání růstových faktorů. Pravidelná aplikace GCSF vede u…